Neue Funktionen der Genschere CRISPR-Cas9 entdeckt

Die Genschere CRISPR-Cas9 sorgte für einen Durchbruch in der Gentherapie. Nun haben Forschende neue Funktionen der Genschere entdeckt. CRISPR-Cas9 war die erste Genschere, die ohne Schäden DNA zerschneiden und auch ersetzen konnte. Alte Genscheren schnitten zu ungenau, um sie gezielt einsetzen zu können. 2020 erhielten die Forscherinnen Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier, zwei Forscherinnen des Max-Planck-Instituts, dafür den Chemie-Nobelpreis.

Die Entdeckung

Jetzt haben Forschende der Universität Bonn und des Universitätsklinikums Bonn (UKB) zusammen mit der Partneruniversität St Andrews in Schottland und dem European Molecular Biology Laboratory in Hamburg neue Funktionen der CRISPR Cas9 Methode entdeckt.

Mit CRISPR Cas9 wehren Bakterien Phagen (Viren, die Bakterien befallen) ab. Wenn die Viren die Bakterien befallen, zwingen sie die Bakterien, die Viren zu vermehren. Als Abwehrmechanismus haben einige Bakterien deswegen die Genschere CRISPR entwickelt. Mit der Genschere finden und zerschneiden die Bakterien die Phagen und machen sie damit unschädlich. Die Bakterien integrieren die so enstandenen Bruchstücke der Viren in ihr Genom. Diese integrierten Bruchstücke dienen den Bakterien als Gedächtnis, sodass der nächste Angriff der Viren schnell erkannt und ausgeschaltet werden kann.

CRISPR sendet zusätzlich Signalmoleküle aus, um ein komplexes Angreifen zu ermöglichen. Die Forschenden haben nun entdeckt, dass diese Moleküle u.a. an ein Protein gebunden sind, namens CalpL, das einen enzymatischen Eiweißabbau durch Spaltung bewirkt. Die neu entdeckte Genschere zerschneidet das Protein CalpT, dabei sichert es ein drittes Eiweißmolekül, das den Stoffwechsel des Bakteriums auf Angriff umstellt, namens CalpS.
Welche Gene CalpS dabei anschaltet, wissen die Forschenden noch nicht. Sie hoffen aber, dass sich die Genschere durch die neue Entdeckung noch vielfältiger gestaltet.

Ähnlich wie die Virenabwehr des Bakteriums funktioniert auch das menschliche Immunsystem, wenn Viren die Zellen des Körpers befallen.

Kurze Geschichte der Genschere CRISPR-Cas9

Chemie-Nobelpreis 2020

Die Grundlagenforschung zur Genschere begann bereits 1989. In den 1990er Jahren verfolgte Francisco Mojica die ersten Spuren der Genschere, er entdeckte ungewöhnliche DNA-Muster in den Chromosen von Mikroben. Mojica entdeckte die CRISPR-Repeats und fand heraus, dass sie zum Stammbaum des Lebens gehören. Um die Jahrtausendwende bekommt CRISPR ihren offiziellen Namen.

Ruud Jansen entdeckte 2002, dass CRISPR und Cas zusammengehören.

10 Jahre dauerte es dann noch bis eine passgenaue Genschere gefunden wurde.

Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier erhielten schließlich 2020 den Chemie-Nobelpreis für ihre 2012 publizierte Arbeit zur Genschere CRISPR Cas9 mit der sie zielgenau DNA aufspüren, reparieren, aufschneiden und ersetzen können. CRISPR-Cas9 ist die Genschere des Bakteriums Streptokokkus, das mit der Genschere Viren abwehren kann.

Die Entdeckung gab der Genforschung neuen Aufschwung und Hoffnung, mit CRISPR Cas9 zu immunisieren, Krankheiten zu heilen und selbst Schöpfer zu sein.

So immunisierte der chinesische Wissenschaftler He Jiankui mit der Genschere zwei Mädchen gegen HIV, die 2018 geboren wurden.

Chancen und Gefahren der CRISPR Cas9 Methode

Grenzen der Forschung: Neue Funktionen der CRISPR Cas9 Methode

Mit CRISPR Cas9 fanden die Forscherinnen ein Werkzeug, Krankheiten zu heilen, die bis dahin unheilbar waren, wie z.B. die spinale Muskelatrophie, vorausgesetzt der Arzt weiß, welche Teile der DNA die Erkrankungen aufweisen, herausgeschnitten und ersetzt werden müssen.

Wissenschaftler gehen von einem Durchbruch in der Medizin aus, bislang unheilbare Krankheiten wollen sie mit CRISPR Cas9 beheben. Mit der Genschere sei alles möglich, bemerkte kürzlich auch Hendrik Streeck in einem Interview mit der Welt, Krankheiten heilen, aber auch die Augenfarbe bestimmen und vieles mehr sei möglich. An dieser Stelle spricht Streeck die Eugenik an, die mittels Genschere noch weitere Auswüchse annehmen könnte, als mit den Versuchen der Menschenzucht des letzten Jahrhunderts. Designerbabys aus dem Katalog wären möglich, Aussehen, Intelligenz und Charakter könnten frei ausgewählt werden, Erbkrankheiten, Behinderungen und Schwächen ausgemerzt.

Doch ist das so leicht und was ist ethisch vertretbar?

Die 2018 geborenen chinesischen Zwillinge, die mit der Genschere CRISPR Cas9 gegen das HI-Virus immunisiert wurden, mittels einer Mutation des CCR5-Gens, wurden zwar gegen HIV immunisiert, dafür stieg die Anfälligkeit für andere Erkrankungen vermutlich an.

Der chinesische Wissenschaftler He Jiankui hat das Gen CCR5 mittels Genschere funktionsunfähig gemacht, da ein von diesem Gen hergestelltes Protein als Haupteintrittsquelle von HIV in die Zellen gilt. Die Mutation des CCR-5-Gens ähnelt der natürlich auftretenden Mutation D32, die die Lebenserwartung laut Analyse von über 400.000 Datensätzen der britschen Gendatenbank senkt. So zeigten Menschen mit zwei Veränderungen an CCR5 eine deutlich niedrigere Lebenserwartung als Menschen ohne Mutation oder nur einer Mutation an CCR-5. Daraus schlussfolgerten die Forscher, dass auch die beiden Babys eine geringere Lebenserwartung haben könnten. Die Kinder seien durch die Manipulation am Erbgut zwar immun gegen HIV, aber anfälliger für andere Infektionskrankheiten. Die Lebenserwartung sei gesenkt. Die Studie erschien auf Nature.

Immunreaktionen auf CRISPR Cas9 aus Streptokokkus

2018 erschien auf Nature Medicine bereits eine Pilot-Studie, dass Menschen auf das Eiweißmolekül Cas9 mit Abwehrreaktionen reagieren könnten, da es von dem Bakterium Streptokokkus stammt, das der menschliche Organismus als feindliches Eiweiß erkennt. Angina oder Scharlach sind z.B. Streptokokkeninfektionen, die der menschliche Körper natürlicherweise abwehrt.

Erste Untersuchungen deuteten darauf hin, das CRISPR Cas9 ungewollte Erbgutveränderungen auslöst und das Krebsrisiko erhöht.

Die Studie der Charité gab Hinweise darauf, dass ungewollte Immunreaktionen auf Cas9 ausgelöst werden. Im Laborversuch reagierte das Blut von 48 Frauen und Männern mit einer T-Zellen-Reaktion auf das Eiweißmolekül. T-Zellen sind sogenannte Killerzellen im menschlichen Körper, die ein Gedächtnis gegen ihnen bekannte Erreger entwickeln und angreifen, sobald ein bekannter Krankheitserreger auftritt. Diese T-Zellen reagierten nicht nur auf Cas9 aus Streptokokkus, sondern auch auf Eiweißmoleküle anderer Erreger.

Beim Einsatz der Genschere außerhalb des Körpers können die Immunreaktionen vorher geprüft werden, innerhalb des Körpers, was bei vielen Krankheiten nötig ist, kann der Einsatz gefährlich werden, hier wird nach zusätzlichen Methoden geforscht.

Ob neue Funktionen der CRISPR Cas9 Methode ein besseres Sicherheitsprofil ermöglichen, ist noch unbekannt.

Zu den medizinischen Risiken durch CRISPR Cas9, die eine Anwendung nur bei schwersten Leiden rechtfertigen könnten, kommen die ethischen Fragen. Wo sind die Grenzen der Forschung? Was darf Medizin, was nicht? Will der Mensch sich hier zum Gott erheben? Welche Sicherheiten erhält der Bürger?

An den illegalen Erbgutmanipulationen des chinesischen Wissenschaftlers He Jiankui und in der Coronakrise wurde schnell deutlich, wie leicht Menschenrechte, Verfassungen und Medizinrecht außer Kraft gesetzt werden können, wenn nur genug Geld und Macht im Spiel ist.

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